慢性痛症に活性のある窒素含有二環式化合物

专利摘要:
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に言及するものであり、ここで、Ｒ基は、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、アリール又はＣＦ3であり；Ｙは、ＣＨ2又はＣ＝Ｏであり；Ｘは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ2又はＣ＝Ｎ−ＣＮであり；ｍは、０又は１であり；ｎは、０又は１であり；Ａは、複素環又は明細書中で定義されるように任意に置換されたフェニル基である。上記化合物は、異なる起源の慢性痛症に対して活性があり；それらは単独で投与されてもよいし、他の薬剤と共に投与されてもよい。それら化合物の大部分が新規である。本発明には、前記化合物の調製方法、及びそれらの患者への投与に適した医薬組成物が含まれる。 （Ｉ）
公开号:JP2011512365A
申请号:JP2010547016
申请日:2009-02-17
公开日:2011-04-21
发明作者:ゲラルディニ・カルラ；パリニ・カルロ；マルチネッリ・マリサ；ロンヅォニ・シルヴァノ
申请人:ニューロチェーン アクチェン ゲゼルシャフト；
IPC主号:A61K31-4188

专利说明:

[0001] 本発明は、窒素含有二環式化合物、その調製方法、それを含有する医薬組成物、及びその医薬での使用に関するものである。]
背景技術

[0002] 生じる危険又は障害に対して生物に警告する重要な生理作用を果たす急性痛と異なり、慢性痛は、保護作用を果たしていない。]
[0003] 慢性痛は、二つの主要なカテゴリー：慢性炎症痛及び慢性神経因性痛に分けることができる。後者は、病原性毒素による神経経路の直接的な損傷が原因であり、伝染性、代謝性、血管性又は他の場合があり得る。慢性炎症痛では、損傷した組織が、発痛因子を放出し、該発痛因子は、痛みの認識を維持及び増強する欠点のある機構を作る神経の末端に損傷を与える。]
[0004] 慢性痛は、神経因性由来のものと炎症性由来のものの両方において、未だ対処されていない医学上必要な状態の、即ち効果的な治療に乏しく有害で重大な副作用が多過ぎるために現在のところ顕著な改善を必要とする治療領域の疫学上重要な点である。]
[0005] 現代腫瘍学で用いられる抗腫瘍治療法によって、医原性神経因性痛に苦しむ患者が増えつつある。特に、有痛性神経障害の反乱（insurgence）を誘発する場合が非常に多い薬の中には、タキソール由来の薬、シスプラチン及びビンクリスチンがある。現在、この種の痛みに対して効果的な治療及び／又は十分に耐えうる治療は存在しない。実際、ラモトリギン（非特許文献１）、ガバペンチン（非特許文献２）又はノルトリプチリン（非特許文献３）等の強力な鎮痛作用を持つ古典的な薬は、その治療指数に基づき全く満足できていない。]
[0006] ＡＩＤＳ治療における抗ウイルス薬として、ヌクレオシド類似体の逆転写酵素阻害薬（ｄｄｃ、ｄ４Ｔ、ＡＺＴ）が一般に使用されている。それらの薬は、長期に渡る治療の後に異なる重症度の末梢神経障害の反乱を引き起こすことが多い。化学療法薬の場合のように、それらの症状は、それらの救命治療の短縮や一時停止を引き起こすほど強いことがある。それらの神経障害のパターンは、ＡＩＤＳの進行により引き起こされるものと明らかに異なり；実際、それらは、治療のおよそ１０週目に手足両方において非常に強い焼けるような不快感の突然発症を特徴とする。一方、ＨＩＶ誘発性の神経障害は、非常にゆっくりと進行する（非特許文献４）。化学療法誘発性の神経障害に関しては、この種の痛みを治療することが困難である。]
[0007] 三環系抗うつ剤アミトリプチリン及びナトリウムチャンネル遮断薬メキシレチンは、有痛性末梢神経障害の様々な形態に有効であるが、この種の神経因性痛に対して有意な効果を示さなかった（非特許文献５）。重篤な症候群を持つ患者はめったに満足のいく結果に至らず、麻酔薬の追加の投与を必要とするとしても、ガバペンチンはある程度の効果を示した（非特許文献６）。]
[0008] ウイルス感染によって他の形態の神経障害を引き起こす場合がある。例えば、感染後しばらくして水痘帯状疱疹ウイルスの再活性化により、帯状疱疹後神経痛を引き起こす。この種の神経障害は、強い機械的アロディニアの発生、熱刺激に対する高頻度の感受性喪失、及び自発性間欠痛を特徴とする。痛みの重症度は、この状態に苦しむ患者の生活の質を損なう場合がある。]
[0009] 頭痛は、疫学的関連性の高い慢性痛の一種である。頭痛が発作的に起き、再発エピソードが数時間から数日続き、一般的な病気に関係がある場合、それは片頭痛とよばれる。]
[0010] 片頭痛の現在の治療は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）からオピオイド、抗ヒスタミン薬及びエルゴタミン誘導体までの異なる種類の鎮痛薬の使用を必要とする。この１０年間、トリプタン５ＨＴ２アンタゴニストが使用されており；それらは、すぐに投与される場合、その反乱時の攻撃をブロックできることが多い。それら全ての方法は、有効性と毒性双方の観点から重大な制限を示す。最も深刻な例では、痛みを伴う攻撃が週に何度も繰り返され、抗てんかん薬、βブロッカー及び抗うつ薬を用いた予防的な治療を行う。それらの予防的な治療によって達成できる最大の成果は、それらの根治的寛解ではないものの、痛みを伴う攻撃の頻度及び強度を５０％低下することである。]
[0011] 炎症痛は、慢性痛の他の形態である。それは、一次求心性神経に局在した侵害受容器を直接活性化するか又はその活性化の閾値を低くする媒介物の放出によって生じ、それ故に異なる性質の有痛又は無痛刺激に対する感受性を増大させる。刺激された一次求心性神経は、順に神経伝達物質を放出し、該神経伝達物質は、追加の炎症性媒介物の放出を生じる炎症過程によって補充される免疫細胞を刺激することができる。]
[0012] この現象は、「神経原性炎症」と定義され、患者の総体症状の自動増幅を招く。骨関節炎は、この種の病態のうち特に深刻で痛みを伴う形態である。骨関節炎は、一つ以上の間接の軟骨の分解及び最終的な消失を引き起こす変形性関節症の一形態である。この病態に関連した最も一般的な症状は、病気に冒された関節の痛みであり、関節の使用量に比例して増大する。その疾患が進行するにつれて安静時痛があり、その後に夜間痛がある。痛みと間接の損傷の進展との間にあるある種の相関関係が実証されたとしても、この種の痛みの正確な原因は依然として不明であり；実際、関節に比較的小さな損傷を持つ患者は、非常に強い痛みに苦しんでおり、またその逆の場合もあり；この知見は、単なる炎症痛ではなく、神経因性の成分も存在することを示唆する。推奨される治療として、ＮＳＡＩＤｓ、ステロイド及びオピオイドが挙げられるが、それらの薬の使用は、深刻な副作用の反乱と関係があり；加えて、それらの有効性は多くの場合で完全ではない（非特許文献７）。]
先行技術

[0013] Renno S.I. 2006 J.Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceeding Part I vol. 24, No 18S:8530
Wong G.Y. 2005 J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceeding Part I vol. 23, No 16S:8001
Hammack J.E. 2002, Pain 98:195-203
Dubinsky R.M. 1989, Muscle Nerve 12:856-860
Kieburtz K. 1998 Neurology 51:1682-1688
McArthur J.C. 2001, The HopkinsHIVreport. http://www.hopkins-aids.edu/publications/report/may01_2.html
2000 Arthritis Rheum. 43:1905-1915]
[0014] 本発明は、一般式（Ｉ）




（Ｉ）
［式（Ｉ）中：
Ｒ基は、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、アリール、又はＣＦ3であり；
Ｙは、ＣＨ2又はＣ＝Ｏであり；
Ｘは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ2又はＣ＝Ｎ−ＣＮであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
Ａは、複素環又は式




（ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、アミノＣ1-6アルキル、(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル、ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル、カルボキシ若しくはペルハロＣ1-6アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ペルハロＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコシキ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、アミノＣ1-6アルキル、(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル若しくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキルであり；
又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の中から選択される二つの隣接基が、メチレンジオキシ基若しくはエチレンジオキシ基を形成してもよい）で表される基である］で表される化合物について言及する。それらの化合物は、あらゆる慢性痛症の治療に有用であり；片頭痛及び頭痛、てんかん並びにＬ−ＤＯＰＡによるパーキンソン病の治療に関連があるジスキネジアを含めて、神経因性由来又は炎症性由来の特定の慢性痛において有用である。]
[0015] 本発明の化合物により治療され又は妨げられる具体的な疾病の例は、この明細書に更に記載されている。]
[0016] 式（Ｉ）の化合物の大部分が新規な化合物であり：それらはそれら自体が本発明の更なる目的を示す。本発明には、それら化合物の合成方法、及びそれらを患者に投与するための医薬組成物が更に含まれる。]
[0017] 上記式（Ｉ）において、全ての「アルキル」基は、差別せずに、線状でもよいし、枝分かれでもよく；前記アルキル基は、好ましくはＣ1-4アルキル基であり、更に好ましくはメチル又はエチルである。全ての「アリール」基は、好ましくはＣ5-10アリール基であり、特にはフェニル及びナフチルである。「複素環」の用語は、飽和及び不飽和の複素単環又は複素縮合環を意味し、酸素、硫黄及び窒素の中から選択されるヘテロ原子を最大で４個まで備える。]
[0018] 全てのアルキル基、アリール基又は複素環基は、例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、アミノＣ1-6アルキル、(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル、ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル、カルボキシ、シアノ又はペルハロＣ1-6アルキルによって一回以上任意に置換されてもよい。]
[0019] 式（Ｉ）中に示されるＲ基は、それらが描かれた環の任意の位置に結合されることができ；従って、上方に描かれた環は一つのＲ基を含有し、下方に描かれた環は二つのＲ基を含有し、全てのＲ基は独立して上記定義された意味の中から選択される。特にピラジン環では、二つのＲ基は、異なる環の部分に結合されてもよいし、同じ環の部分に結合されてもよく；後者の場合において、両方のＲが同一のＣ1-6アルキルを示す場合には、それらはジェミナル置換基、例えばgem-ジメチルを形成する。]
[0020] 好ましくは、ＲがＨ又はＣ1-4アルキルであり；更に好ましくは、ＲがＨ、メチル又はエチルであり；一層好ましくは、ＲがＨである。]
[0021] 好ましくは、Ｘが結合、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ2であり；更に好ましくは、Ｘが結合又はＳＯ2である。]
[0022] 好ましくは、Ａがアリール、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジルであり；更に好ましくは、Ａが、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メチルで置換されたアリールであり；一層好ましくは、Ａが２-フルオロフェニル及び３-フルオロフェニルである。]
[0023] 本発明に従う式（Ｉ）の具体的な化合物は、以下に示すものである：
(Ｓ)-(−)２-(２-フルオロフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｓ)-(−)２-(３-フルオロフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｒ)-(＋)２-(２-フルオロフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｒ)-(＋)２-(３-フルオロフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｒ)-(＋)-２-(３,４-ジフルオロフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｒ)-(＋)-２-(ｏ-トリルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｒ)-(＋)-２-(ｍ-トリルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｒ)-(＋)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｒ)-(＋)-２-(３-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｒ)-(＋)-２-(４-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｒ)-２-(６-オキソヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-２(１Ｈ)-イルスルホニル)ベンゾニトリル；
(Ｒ)-３-(６-オキソヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-２(１Ｈ)-イルスルホニル)ベンゾニトリル；
(Ｒ)-(＋)-４-(６-オキソヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-２(１Ｈ)-イルスルホニル)ベンゾニトリル；
(Ｒ)-２-(２-メトキシフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｒ)-２-(３-メトキシフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｒ)-２-(ピリジン-３-イルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｒ)-２-(ピリジン-２-イルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｓ)-２-(２-フルオロベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｓ)-２-(３-フルオロベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｒ)-２-(２-フルオロベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｒ)-２-(３-フルオロベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
(Ｓ)-(−)-２-(３-メチルイソキサゾール-５-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；
２-(２-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-オクタヒドロ-ピリド[１,２-ａ]ピラジン-６-オン；
２-ｐ-トリル-テトラヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン-１,６-ジオン；
２-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-オクタヒドロ-ピリド[１,２-ａ]ピラジン-６-オン；
２-(２-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-３,３-ジメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[１,２-ｃ]イミダゾール-５-オン；
３,３-ジメチル-２-ｐ-トリル-テトラヒドロ-ピロロ[１,２-ｃ]イミダゾール-１,５-ジオン]
[0024] 式（Ｉ）の化合物は、キラル原子及び／又は多重結合の存在のために立体特異性を示すことができる。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体にまで及び、ラセミ化合物、光学異性体が任意の割合で存在する混合物、光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体が含まれる。]
[0025] また、本発明には、同位体標識した化合物も含まれており、それは、式（Ｉ）に記載のもの及び以下に示すものと同一であるが、それに伴って、一つ以上の原子が、自然界で通常見つけられる原子質量又は原子質量数と異なる原子質量又は原子質量数を有する原子に置換されている。本発明の化合物に組み入れることのできる同位体及びその薬剤的に容認できる塩の例としては、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ及び125Ｉ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が挙げられる。]
[0026] 上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物及び前記化合物の薬剤的に容認できる塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば3Ｈ、14Ｃ等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質組織内分布アッセイに有用である。トリチウム化した同位体、即ち3Ｈ及び炭素−１４同位体、即ち14Ｃは、それらの調製の容易さ及び検出性のために特に好適である。同位体11Ｃ及び18ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）に特に有用であり、同位体125ＩはＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影）に特に有用であり、脳画像診断においては全てが有用である。更に、重水素、即ち2Ｈ等のより重い同位体での置換は、より優れた代謝安定性をもたらす治療上の特定の利点を提供でき、例えば生体内での半減期の増大や必要用量の低減であり、そのため、一部の状況においては好ましい場合がある。本発明の同位体標識した式（Ｉ）の化合物及び以下に示すものは、一般に、容易に利用できる同位体標識した試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることにより、以下に示すスキーム及び／又は例に開示の手順を行うことで調製できる。]
[0027] 式（Ｉ）の化合物は、以下に特定した例外を除いて、新規化合物である。該新規化合物は、それ自体が本発明の更なる実施態様を示し、それ自体がその範囲内に含まれる。該新規化合物は、上記定義されたように式（Ｉ）によって記載されるが、但し、
（ｉ）同時にＹがＣＨ2であり、ＸがＣ＝Ｏ又はＳＯ2であり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が全て水素である場合、そのときのＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、又はＣＨ3ではなく；
（ｉｉ）同時にＹがＣＨ2であり、ＸがＣ＝Ｏであり、ｍが１であり、ｎが０又は１であり、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５（又はＲ１、Ｒ２及びＲ５）が全て水素である場合、そのときのＲ２はＲ３と共に（又はＲ３はＲ４と共に）メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成せず；
（ｉｉｉ）同時にＹがＣＨ2であり、ｍ及びｎの双方が１である場合、そのときの統合されたＡ−Ｘ基は、４-フルオロベンゼンスルホニル又は非置換ベンゾイルではない。]
[0028] （ｉ）により放棄した化合物は、ＥＰ−Ａ−１１１８６１２から知られており；（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）により放棄した化合物は、Bioorg.Med.Chem.,12(2004), 71-85から知られている。]
[0029] また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。]
[0030] ＸがＣ＝Ｏ又はＳＯ2である式（Ｉ）（以下、式（Ｉａ）という）の化合物は、スキーム１に記載のようにして調製できるものであり、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物で反応させており、ここで、Ｒ、Ｙ、ｎ、ｍ及びＡは式（Ｉ）に定義されるとおりであり、Ｗはハロゲンである。]
[0031] 典型的な手順では、式（ＩＩ）の化合物を、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物等の適切な溶媒に、例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウム等の適切な有機塩基又は無機塩基の存在下で溶解させ、次いで、式（ＩＩＩ）の化合物の、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物等の適切な溶媒中での溶液を、適切な温度、典型的には０℃から周囲温度にて先の反応混合物に加える。適切な期間、典型的には１時間から２４時間、適切な温度、典型的には０℃から周囲温度にて攪拌した後、溶媒を蒸発させ、水及び例えば酢酸エチル又はジクロロメタン等の適切な溶媒で残留物を取り上げる。抽出後、有機相を集め、例えば硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により溶媒を除去する。未精製の生成物を、必要ならばフラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化又は予備ＨＰＬＣ等の通常の精製方法によって精製してもよい。]
[0032] Ｘが結合である式（Ｉ）（以下、式（Ｉｂ）という）の化合物は、スキーム２に従って調製できるものであり、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物で反応させており、ここで、Ｒ、Ｙ、ｍ、ｎ及びＡは式（Ｉ）に定義されるとおりであり、Ｗは上記定義したとおりである。]
[0033] 典型的な手順では、式（ＩＩ）の化合物を、例えばジメチルホルムアミド等の適切な溶媒に溶解し、次いで、式（ＩＶ）の化合物を、ＣｕＩ及び例えば炭酸カリウム等の適切な塩基と共に加え、得られた混合物を、適切な温度、典型的には室温から還流温度で、適切な時間、典型的には１時間から１６時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、得られる残留物を、例えば酢酸エチル等の適切な溶媒を用いて粉砕し、次いで、残った固体をろ別し、有機溶液を水又は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、それを例えば硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。未精製の生成物を、必要ならばフラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化又は予備ＨＰＬＣ等の通常の精製方法によって精製してもよい。]
[0034] ＸがＣ＝Ｎ−ＣＮ基である式（Ｉ）（以下、式（Ｉｃ）という）の化合物は、スキーム３に記載のようにして調製できるものであり、米国特許第５９２５６４８号に記載の条件下、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させており、ここで、Ｒ、Ｙ、ｍ、ｎ及びＡは式（Ｉ）について定義された意味を有し、Ｑは線状又は枝分かれのＣ1-4アルキルである。]
[0035] ｎが０であり、ＹがＣＨ2であり、Ｒ及びｍが式（Ｉ）について定義されたとおりである式（ＩＩ）（以下、式（ＩＩａ）という）の化合物は、スキーム４で説明される反応順序に従って調製でき、ここで、式（ＩＶ）の化合物は、対応するメタンスルホナート（ＶＩＩ）に転換され（工程Ａ）、次に該メタンスルホナート（ＶＩＩ）は工程Ｂにおいて式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応して式（ＩＸ）の化合物を与え、今度は、該式（ＩＸ）の化合物が工程Ｃにおいて対応するメタンスルホナート（Ｘ）に転換され、工程Ｄにおいて化合物（ＸＩ）に環化される。最後に、工程Ｅの脱ベンジル化により式（ＩＩａ）の化合物を生成する。]
[0036] 工程Ａは、式（ＶＩ）の化合物を、例えばエタノールが含まれていないクロロホルム等の適切な溶媒中に溶解させ、次に適切な温度、典型的には０℃から室温にて、トリエチルアミン等の適切な塩基を加え、続いてメタンスルホニルクロリドを加え、反応混合物を、適切な期間、典型的には１時間から１２時間、適切な温度、典型的には０℃から室温にて攪拌して行われるのが典型的である。次いで、その反応混合物を、例えばジクロロメタン等の適切な溶媒で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液等の適切な塩基の水溶液で洗浄する。次いで、その有機溶液を、例えば硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。未精製の生成物を、必要ならばフラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化又は予備ＨＰＬＣ等の通常の精製方法によって精製してもよく、工程Ｂにおいて処理される式（ＶＩＩ）の化合物を生成する。]
[0037] 工程Ｂは、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と共に、電子レンジ中で適切な温度、典型的には５０℃から１５０℃、好ましくは１３０℃にて、適切な期間、典型的には１０分から６０分間、好ましくは４０〜４５分間加熱し、次いで、水とジクロロメタン等の適切な溶媒間で残留物を分配し、飽和塩化ナトリウム溶液で有機相を洗浄し、例えば硫酸ナトリウムでそれを乾燥し、溶媒を蒸発させることにより行われるのが典型的である。未精製の生成物を、必要ならばフラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化又は予備ＨＰＬＣ等の通常の精製方法によって精製してもよく、工程Ｃにおいて処理される式（ＩＸ）の化合物を生成する。]
[0038] 工程Ｃは、上記工程Ａに関して報告した条件を経て行うことができ、工程Ｄにおいて処理される式（Ｘ）の化合物を生成する。]
[0039] 工程Ｄは、式（Ｘ）の化合物を、例えばアセトニトリル若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物等の適切な溶媒中に溶解し、次いで、例えば水素化ナトリウム等の適切な塩基を、適切な温度、典型的には０℃から室温にて加えることにより行われるのが典型的である。適切な温度、典型的には０℃から室温にて、適切な時間、典型的には１時間から２４時間、好ましくは４時間から１６時間攪拌した後、溶媒を除去し、残留物を水で取り上げ、ジクロロメタン又は酢酸エチル等の適切な溶媒で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してもよく、次いで、それを例えば硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後蒸発させる。未精製の生成物を、必要ならばフラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化又は予備ＨＰＬＣ等の通常の精製方法によって精製してもよく、工程Ｅにおいて処理される式（ＸＩ）の化合物を生成する。]
[0040] 工程Ｅは、典型的な脱ベンジル化反応であり、例えば相間移動条件において行うことができ、式（ＸＩ）の化合物を、例えばメタノール等のアルコールのような適切な溶媒中に溶解し、ギ酸アンモニウム等の適切な水素源を加え、続いて炭素上のパラジウム等の適切な触媒を加え、次いで、反応混合物を、適切な温度、典型的には還流温度にて、適切な時間、典型的には１時間から８時間、好ましくは２時間から３時間加熱する。触媒をろ別し、溶媒を蒸発させる。未精製の生成物を、必要ならばフラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化又は予備ＨＰＬＣ等の通常の精製方法によって精製してもよく、式（ＩＩａ）の化合物を生成する。]
[0041] ｎが１であり、ＹがＣＨ2であり、Ｒ及びｍが式（Ｉ）について定義されたとおりである式（ＩＩ）（以下、式（ＩＩｂ）という）の化合物は、スキーム５に記載のようにして調製できるものであり、ここで、式（ＸＩＩ）の化合物は工程Ｆにおいて式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応し、工程Ｇにおいて式（ＩＩｂ）の化合物に転換される式（ＸＩＶ）の化合物を与え、式中、Ｒ、Ｗ及びＱは上記定義したとおりである。]
[0042] 工程Ｆは、典型的に、式（ＸＩＩ）の化合物をテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で溶解し、次いで、この溶液を、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液のような適切な塩基の適切な溶媒中での溶液に、窒素又はアルゴン雰囲気等の不活性雰囲気下、適切な温度、典型的には−７８℃から−２０℃で加えて行うことができる。適切な時間、典型的には５分から６０分間攪拌した後、式（ＸＩＩＩ）の化合物のテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中での溶液を先の溶液に加え、適切な時間、典型的には２時間から２０時間、適切な温度、典型的には−７８℃から室温にて攪拌し続けて；次いで、その反応を例えば飽和塩化アンモニウム溶液で失活させ、その後、それを酢酸エチル等の適切な溶媒で抽出する。有機相を例えば硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。未精製の生成物を、必要ならばフラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化又は予備ＨＰＬＣ等の通常の精製方法によって精製してもよく、工程Ｇにおいて処理される式（ＸＩＶ）の化合物を生成する。]
[0043] 工程Ｇは、典型的な水素化反応であり、式（ＸＩＶ）の化合物をエタノール等の適切な溶媒中で溶解し、次いで、炭素上のパラジウム等の適切な触媒を加え、次に、反応混合物を、適切な水素圧、典型的には２０ｐｓｉから５０ｐｓｉにて、適切な期間、典型的には１時間から２４時間水素化して行うことができる。触媒をろ別し、溶媒を蒸発し、そして、未精製の生成物を、必要ならばフラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化又は予備ＨＰＬＣ等の通常の精製方法によって精製してもよく、式（ＩＩｂ）の化合物を生成する。]
[0044] ｎが０であり、ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ及びｍが式（Ｉ）について定義されたとおりである式（ＩＩ)（以下、式（ＩＩｃ）という）の化合物は、スキーム６に記載のようにして調製できるものであり、式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩ）の化合物に転換し（工程Ｈ）、ここで、Ｑは上記定義したとおりであり、次いで、工程Ｉにおいて前記式（ＸＶＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させて式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を与え、工程Ｊにおいて該式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩｃ）の化合物に転換する。]
[0045] 工程Ｈは、典型的なエステル化反応であり、例えば、式（ＸＶ）の化合物を、例えばメタノール又はエタノールといった式Ｑ−ＯＨの適切なアルコール溶媒中に溶解し、次いで、酸性の陽イオン交換樹脂（例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５）を加え、得られる混合物を、適切な時間、典型的には１時間から２４時間、適切な温度、典型的には室温から還流温度にて攪拌して行うことができ；不溶性物質をろ別し、溶媒を蒸発した後、式（ＸＶＩ）の化合物を得、それを、工程Ｉにおいて処理する前に、必要ならばフラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化又は予備ＨＰＬＣ等の通常の精製方法によって精製してもよい。]
[0046] 工程Ｉは、式（ＸＶＩ）の化合物を例えばアセトニトリル等の適切な溶媒中に溶解し、次いで、例えば水素化ナトリウム等の適切な塩基を、適切な温度、典型的には−１０℃から室温にて加え、次いで、適切な時間、典型的には１５分から２時間攪拌した後、式（ＸＶＩＩ）の化合物のアセトニトリル等の適切な溶媒中での溶液を先の反応混合物に加え、適切な期間、典型的には１時間から２４時間、適切な温度、典型的には−１０℃から室温にて攪拌を継続して行われるのが典型的である。溶媒を蒸発し、残留物を水と例えば酢酸エチル等の適切な溶媒間で分配し、有機相を例えば硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。未精製の生成物を、必要ならばフラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化又は予備ＨＰＬＣ等の通常の精製方法によって精製してもよく、工程Ｊにおいて処理される式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を生成する。]
[0047] 工程Ｊは、典型的な水素化反応であり、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を例えばメタノール等の適切な溶媒中に溶解し、次いで、酸化白金等の適切な触媒を加え、得られる反応混合物を、適切な水素圧、典型的には２０ｐｓｉから５０ｐｓｉにて、適切な時間、典型的には１時間から２４時間水素化することにより行うことができる。触媒をろ別し、溶媒を蒸発した後、未精製の生成物を、必要ならばフラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化又は予備ＨＰＬＣ等の通常の精製方法によって精製してもよく、式（ＩＩｃ）の化合物を生成する。]
[0048] 式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）及び（ＸＶＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか又は商業化が可能な化合物であり、或いはMarch's Advanced Organic Chemistry, Sixth Edition (2007), Wiley Interscience等の合成方法論の参考テキストに記載されるようにして調製できる。]
[0049] 式（Ｖ）の化合物は、例えば米国特許第３２２５０７７号に記載のようにして調製できる。]
[0050] 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を、あらゆる慢性痛症、特には神経因性由来又は炎症性由来のものの治療に使用することができ；慢性痛は、例えば、神経損傷若しくは神経圧迫に由来する神経障害、糖尿病性多発神経障害、帯状疱疹後神経痛によって起こる場合があり、又は他の薬による治療の副作用である場合がある。慢性痛の原因となる治療の例は、化学療法薬（化学療法薬は、例えば腫瘍患者におけるタキソールおよびその誘導体、シスプラチン、オキサリプラチン、又はビンカアルカロイドである）、抗菌薬（例えば、メトロニダゾール又はイソニアジド等）、抗ウイルス薬（特にはＨＩＶ患者におけるヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、例えばｄｄＣ、ｄ４Ｔ、又はＡＺＴ）によるものである。本発明により治療可能な慢性痛症の他の例は、変形性関節症、幻肢、多発性硬化症又は他の炎症性自己免疫疾患、神経障害、繊維筋痛症、手根及び足根管症候群、頭痛、片頭痛、及び複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）に関連したものである。]
[0051] また、本発明の化合物は、てんかん及びパーキンソン病のＬ−ＤＯＰＡによる治療に関連したジスキネジアの治療に有用である。]
[0052] 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、それ自体が投与されてもよいし、上記疾患の治療又は予防に有用な他の有効成分を伴って投与されてもよい。本発明の化合物と共に使用される他の有効成分の非限定的な例は、例えば慢性痛治療用のガバペンチン又はプレガバリンである。]
[0053] また、本発明の一部には、副作用として慢性痛の反乱を示す有効成分、特には抗腫瘍薬及び抗ウイルス薬と共に式（Ｉ）の化合物を投与することがあり；かかる薬の非制限的な例としては、抗腫瘍薬の中ではタキソール、ビンクリスチン、シスプラチン、オキサリプラチンがあり、坑ウイルス薬の中ではｄｄＣ、ｄ４Ｔ、ＡＺＴ等のヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬がある。]
[0054] また、式（Ｉ）の化合物は、慢性痛の発現を防ぐため、化学療法的な治療に先立って使用できる。この場合、本発明の化合物による治療は、化学療法的な治療の前に開始され、場合によってそれと合同で継続する。]
[0055] また、式（Ｉ）の化合物は、化学療法薬による治療が終了した後に発現の可能性がある化学療法誘起末梢神経毒性（ＣＩＰＮ）を治療する際に有用であり；この場合、式（Ｉ）の化合物による治療は、化学療法的な治療が終了した後に開始（又は継続）される。]
[0056] 式（Ｉ）の化合物は、塩又は水和物の形態で調製できる。適切な塩は、薬剤的に容認できる塩である。適切な水和物は、薬剤的に容認できる水和物である。]
[0057] 治療される一の病態又は複数の病態の種類及び重篤度に対して、投与経路、上記化合物が投与される形態、発症した対象の年齢、体重及び状態をも考慮して、異なる臨床症候群の治療計画を採用しなければならない。本発明の化合物は、例えば約１０〜約１５００ｍｇ／日の範囲の投与量で投与できる。]
[0058] 本発明は、上記治療に有用な式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を含む。有効成分の量は、ｍｇ／日で示され、先に挙げた量である。]
[0059] 本発明の化合物は、既知の方法論に従って薬剤的に処方できる。様々な医薬組成物が治療のニーズに応じて選択できる。]
[0060] かかる組成物は、混合により調製でき、経口投与又は非経口投与に対して適切に順応でき、そのようなものとして、錠剤、カプセル剤、経口剤、散剤、顆粒剤、ペレット、注射又は点滴用の溶液、懸濁液又は坐剤の形態で投与できる。]
[0061] 経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、通常、用量単位で供給され、結合剤、充填剤、希釈剤、タブレット成形剤、滑剤、洗剤、崩壊剤、着色料、香料、及び潤滑剤等の通常の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、当該技術分野において周知の方法に従ってコーティングされていてもよい。]
[0062] 適切な充填剤には、例えば、セルロース、マンニトール、ラクトース、及び類似の薬剤が含まれる。適切な崩壊剤には、デンプン、ポリビニルピロリドン、及びデンプングリコール酸ナトリウム等のデンプン誘導体が含まれる。適切な滑剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウムが含まれる。適切な潤滑剤には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。]
[0063] それら固体の経口用組成物は、通常の混合方法、充填方法又はタブレット成形方法によって調製できる。混合工程を繰り返して、大量の充填剤を含有する組成物中に活性薬剤を分散させることができる。それらの工程は、標準的である。]
[0064] 経口用の液体組成物は、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁液若しくはエリキシル剤の形態、又は使用時に水若しくは適切な液体キャリヤーで再構成される乾燥製品の形態で提供できる。上記液体組成物は、懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート又はアカシア；非水性キャリヤー（食用油が含まれ得る）、例えばアーモンドオイル、分画ココナツオイル、グリセリンエステル等の油状エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存剤、例えばｐ-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸等の通常の添加剤、必要に応じて通常の香料又は着色料を含有することができる。]
[0065] また、他の製剤としては、腸溶コーティングされた錠剤又は顆粒剤のような通常の徐放性製剤が挙げられる。]
[0066] 非経口投与については、活性化合物及び滅菌キャリヤーを含有する液体用量単位を調製することができる。活性化合物は、そのキャリヤー及び濃度に応じて、懸濁又は溶解させることができる。非経口溶液は、通常、適切なバイアル又はアンプルに充填して封着する前に、上記化合物をキャリヤーに溶解させ、ろ過により滅菌することで調製できる。局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤等のアジュバントをキャリヤー中に溶解するのが有利である。安定性を増大させるため、バイアルに充填して真空下で水を除去した後、上記組成物を凍結することができる。非経口懸濁液は、活性化合物がキャリヤー中に溶解されるよりはむしろ懸濁され得る違いがあるものの、本質的には同様な方法で調製され、滅菌キャリヤー中に懸濁される前にエチレンオキシドにさらして滅菌できる。本発明の化合物の均等な分布を容易にするため、界面活性剤又は保湿剤を含むことが有利な場合がある。]
[0067] 本発明の化合物のための更なる投与方法は、話題の治療について言及する。話題の製剤は、例えば軟膏、クリーム、ローション、ゲル、溶液、ペーストを含有してもよいし、及び／又はリポソーム、ミセル及び／又はミクロスフェアを含有してもよい。]
[0068] 本発明の化合物のための更なる投与方法は、経皮送達である。典型的な経皮製剤には、クリーム、オイル、ローション又はペースト等の通常の水性及び非水性ベクターを含むか、或いは膜又は薬用パッチの形態であってもよい。]
[0069] 一般的な実施であるが、上記組成物は、通常、関連のある治療で用いるため、記載された又は印刷された指示が添付されている。]
[0070] 単に限定されない説明目的のため、本発明の例を以下に提供する。]
[0071] 化学
説明１
(＋)-メタンスルホン酸(Ｓ)-５-オキソ-ピロリジン-２−イルメチルエステル
市販の(Ｓ)-(＋)-５-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-２-オン（２ｇ，１７．３６ｍｍｏｌ）のエタノールが含まれていないＣＨＣｌ3（６０ｍｌ）中での溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２．６３ｇ，２６．０４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２．３８ｇ，２０．８４ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下しながら加えた。混合物を室温にて３時間攪拌して放置し、次いで、それをジクロロメタン（ＤＣＭ）（６０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（３×３０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨがそれぞれ９／１）により精製し、淡黄色の固体として題名の化合物を与えた（２．２ｇ，収率６５％）。
m.p. 72-74℃.
［α］D25 = +18.54 (c = 1, 96％ EtOH)
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δ ppm): 6.21 (br. s., 1 H), 4.27 (dd, 1 H), 4.09 (dd, 1 H), 3.95 - 4.05 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.24 - 2.47 (m, 3 H), 1.80 - 1.94 (m, 1 H).
UPLC/MS: 194 (MH+).]
[0072] 説明２
(Ｓ)-(＋)-５-((ベンジル(２-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピロリジン-２-オン
(＋)-メタンスルホン酸(Ｓ)-５-オキソ-ピロリジン-２−イルメチルエステル（５００ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）及び２-(ベンジルアミノ)エタノール（１．５６ｇ，１０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で１３０℃にて４０分間加熱した。残留物を水とＤＣＭ間で分配し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で蒸発させた。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨがそれぞれ９５／５〜９０／１０）により精製し、黄色のオイルとして題名の化合物を与えた（６２０ｍｇ，収率９６％）。
［α］D25= +38.54 (c = 1, 96％ EtOH).
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δ ppm): 7.76 (br. s., 1 H), 7.19 - 7.43 (m, 5 H), 3.62 - 3.88 (m, 3 H), 3.37 - 3.62 (m, 3 H), 2.73 - 2.85 (m, 1 H), 2.47 - 2.63 (m, 3 H), 2.21 - 2.42 (m, 2 H), 2.02 - 2.21 (m, 1 H), 1.48 - 1.66 (m, 1 H).
UPLC/MS: 249.1 (MH+).]
[0073] 説明３
メタンスルホン酸２-[ベンジル-((Ｓ)-５-オキソ-ピロリジン-２-イルメチル)-アミノ]-エチルエステル
(Ｓ)-(＋)-５-((ベンジル(２-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピロリジン-２-オン（３．５ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）のエタノールが含まれていないＣＨＣｌ3（５５ｍｌ）中での溶液に、ＴＥＡ（２．８５ｇ，２８．２２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３．２３ｇ，２８．２２ｍｍｏｌ，ＣＨＣｌ3１０ｍｌ中）を０℃にて加えた。混合物を室温に温めておき、２０時間攪拌して放置し、次いで、それをＤＣＭ（６０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（３×５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）及び溶媒の除去後、未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ａｂｓ ＥｔＯＨ／石油エーテル／３３％のＮＨ4ＯＨ／Ｅｔ2Ｏがそれぞれ３００／１８０／９００／９．９／３６０）により精製し、題名の化合物を与えた（２．９ｇ，収率６３％）。
UPLC/MS: 327.1 (MH+).]
[0074] 説明４
(Ｓ)-(−)-２-ベンジルヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン
メタンスルホン酸２-[ベンジル-((Ｓ)-５-オキソ-ピロリジン-２-イルメチル)-アミノ]-エチルエステル（２．９ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ／ＴＨＦ（１／１，４０ｍｌ）の混合物中に溶解し、次いで、６０％のＮａＨ（４６２ｍｇ，１１．５６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で分割して加えた。１６時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水で取り上げて、ＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ａｂｓ ＥｔＯＨ／石油エーテル／３３％のＮＨ4ＯＨ／Ｅｔ2Ｏがそれぞれ３００／１８０／９００／９．９／３６０）により精製し、黄色オイルとして題名の化合物を与えた（２ｇ，収率９７％）。
［α］D25= -55.54 (c = 1, 96％ EtOH)
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δ ppm): 7.26 - 7.40 (m, 5 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 3.60 - 3.73 (m, 1 H), 3.61 (d, 1 H), 3.52 (d, 1 H), 2.80 - 3.02 (m, 3 H), 2.34 - 2.45 (m, 2 H), 1.94 - 2.22 (m, 2 H), 1.75 (dd, 1 H), 1.50 - 1.66 (m, 1 H).
UPLC/MS: 231.1 (MH+).]
[0075] 説明５
(Ｓ)-(−)-ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン
ＭｅＯＨ（９０ｍｌ）中での(Ｓ)-(−)-２-ベンジルヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン（２ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３．８３ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物を２時間還流した。室温に冷却した後、触媒をろ別し、真空下で溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／３２％のＮＨ4ＯＨ，それぞれ７０／３０／３）により精製し、無色オイルとして題名の化合物を与えた（１ｇ，収率８２％）。
［α］D25= -31.46 (c = 1, 96％ EtOH).
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δ ppm): 4.02 (ddd, 1 H), 3.45 - 3.63 (m, 1 H), 3.17 (dd, 1 H), 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 2.74 - 2.89 (m, 1 H), 2.61 (td, 1 H), 2.28 - 2.47 (m, 3 H), 2.08 - 2.25 (m, 1 H), 1.48 - 1.68 (m, 1 H).]
[0076] 説明６
(−)-メタンスルホン酸(Ｒ)-５-オキソ-ピロリジン-２-イルメチルエステル
市販の(Ｒ)-(−)-５-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-２-オン（５ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）のエタノールが含まれていないＣＨＣｌ3（１５０ｍｌ）中での溶液に、Ｅｔ3Ｎ（６．９ｇ，６８．３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（５．９６ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下しながら加えた。混合物を室温にて３時間攪拌して放置し、次いで、それをＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨがそれぞれ９５／５）により精製し、淡黄色の固体として題名の化合物を与えた（５．９ｇ，収率７０％）。
［α］D25= -19.16 (c = 1, 96％ EtOH).
1H-NMRスペクトルは、(Ｓ)-(＋)-類似体のものと同一である。]
[0077] 説明７
(Ｒ)-(−)-５-((ベンジル(２-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピロリジン-２-オン
(−)-メタンスルホン酸(Ｒ)-５-オキソ-ピロリジン-２−イルメチルエステル（１０．５３ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）及び２-(ベンジルアミノ)エタノール（３２．５８ｇ，２１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で１３０℃にて４５分間加熱した。残留物を水とＤＣＭ間で分配し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で蒸発させた。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨがそれぞれ９５／５）により精製し、黄色のオイルとして題名の化合物を与えた（１３．３ｇ，収率９８％）。
［α］D25= -40 (c = 1, 96％ EtOH).
1H-NMRスペクトルは、(Ｓ)-(＋)-類似体のものと同一である。]
[0078] 説明８
メタンスルホン酸２-[ベンジル-((Ｒ)-５-オキソ-ピロリジン-２-イルメチル)-アミノ]-エチルエステル
(Ｒ)-(−)-５-((ベンジル(２-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピロリジン-２-オン（２．４ｇ，９．６７ｍｍｏｌ）のエタノールが含まれていないＣＨＣｌ3（８０ｍｌ）中での溶液に、ＴＥＡ（１．９５ｇ，１９．３４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２．２１ｇ，１９．３４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を室温に温めておき、６時間攪拌して放置し、次いで、それをＤＣＭ（８０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）及び溶媒の除去後、未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ａｂｓ ＥｔＯＨ／石油エーテル／３３％のＮＨ4ＯＨ／Ｅｔ2Ｏがそれぞれ３００／１８０／９００／９．９／３６０）により精製し、題名の化合物を与えた（２．３ｇ，収率７３％）。]
[0079] 説明９
(Ｒ)-(＋)-２-ベンジルヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン
メタンスルホン酸２-[ベンジル-((Ｒ)-５-オキソ-ピロリジン-２-イルメチル)-アミノ]-エチルエステル（３．５ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（２０ｍｌ）中に溶解し、次いで、６０％のＮａＨ（５５８ｍｇ，１３．９６ｍｍｏｌ）を室温にて分割して加えた。４時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ａｂｓ ＥｔＯＨ／石油エーテル／３３％のＮＨ4ＯＨ／Ｅｔ2Ｏがそれぞれ３００／１８０／９００／９．９／３６０）により精製し、黄色オイルとして題名の化合物を与えた（２．１ｇ，収率８５％）。
［α］D25= +55.5 (c = 1, 96％ EtOH).
1H-NMRスペクトルは、(Ｓ)-(−)-類似体のものと同一である。]
[0080] 説明１０
(Ｒ)-(＋)-ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン
ＭｅＯＨ（９０ｍｌ）中での(Ｒ)-(＋)-２-ベンジルヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン（２ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３．８３ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（５５０ｍｇ）の混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、触媒をろ別し、真空下で溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／３２％のＮＨ4ＯＨ，それぞれ７０／３０／３）により精製し、無色オイルとして題名の化合物を与えた（１．１ｇ，収率９０％）。
［α］D25= +28.04 (c = 1, 96％ EtOH).
1H-NMRスペクトルは、(Ｓ)-(−)-類似体のものと同一である。]
[0081] 説明１１
４-ピラジン-２-イル-酪酸エチルエステル
ブチルリチウム（ヘキサン溶液中１．６Ｍ，１０ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（２．２５ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中での溶液に、−２０℃で窒素雰囲気下滴下しながら加えた。混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、−７０℃にて冷却した後、２-メチル-ピラジン（１．４７ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液を滴下しながら加えた。１５分後、３-ブロモ-プロピオン酸エチルエステル（２．５４ｍｌ，１９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液を加え、その混合物を−７０℃で２時間保持し、次いで、室温にて一晩攪拌した。次いで、反応をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルがそれぞれ９／１〜１／１）により精製し、題名の化合物を与えた（１ｇ，収率３３％）。
UPLC/MS: 195.1 (MH+).]
[0082] 説明１２
オクタヒドロ-ピリド[１,２-ａ]ピラジン-６-オン
４-ピラジン-２-イル-酪酸エチルエステル（１ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）により５０ｐｓｉにて２０時間水素化した。ろ過後、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／３２％のＮＨ4ＯＨがそれぞれ９５／５／０．５〜９０／１０／１）により精製し、題名の化合物を与えた（４５４ｍｇ，収率５７％）。
UPLC/MS: 155.1 (MH+).]
[0083] 説明１３
５-オキソ-ピロリジン-２-カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中での５-オキソ-ピロリジン-２-カルボン酸（５ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）及びＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（５ｇ）の混合物を２０時間還流させた。冷却後、反応をろ過し、真空下で溶媒を除去し、更なる精製を行わずに次の工程で用いる題名の化合物を与えた（４．９ｇ，収率９０％）。]
[0084] 説明１４
１-シアノメチル-５-オキソ-ピロリジン-２-カルボン酸メチルエステル
５-オキソ-ピロリジン-２-カルボン酸メチルエステル（３ｇ，２１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（６０ｍｌ）中での溶液に、６０％のＮａＨ（８６３ｍｇ，２２ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。３０分間攪拌した後、２-ブロモアセトニトリル（２．５９ｇ，２１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍｌ）中での溶液を滴下しながら加えた。室温で温め、２０時間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を水と酢酸エチル間で分配し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからそれぞれ９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、淡黄色オイルとして題名の化合物を与えた（１．１ｇ，収率２９％）。
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δ ppm): 4.76 (d, 1 H), 4.31 - 4.43 (m, 1 H), 4.01 (d, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.38 - 2.60 (m, 3 H), 2.11 - 2.32 (m, 1 H).]
[0085] 説明１５
テトラヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン-１,６-ジオン
１-シアノメチル-５-オキソ-ピロリジン-２-カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、ＰｔＯ2（２００ｍｇ）により２０ｐｓｉにて２４時間水素化した。触媒のろ過後、溶媒を真空下で除去し、ｉＰｒＯＨを用いて残留物を粉砕し、白色粉末として題名の化合物を与えた（５８０ｍｇ，収率６２％）。
m.p.: 197℃-199℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δ ppm): 6.26 (br. s., 1 H), 4.06 - 4.33 (m, 2 H), 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.32 - 3.43 (m, 1 H), 3.08 - 3.27 (m, 1 H), 2.36 - 2.62 (m, 3 H), 2.00 - 2.26 (m, 1 H).
MS (ESI Pos, 3.2KV, 25V, 350℃): 155.06 (MH+).]
[0086] 例１−２．(Ｓ)-２-(アリールスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オンの調製のための一般的な手順
(Ｓ)-(−)-ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン（説明５の化合物，５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）中での溶液に、アリールスルホニルクロリド（０．３６ｍｍｏｌ，ＣＨ3ＣＮ１ｍｌ中）の溶液を０℃にて滴下しながら加えた。その溶液を室温にて２０時間攪拌した後、溶媒を除去し、残留物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で蒸発させた。ｉＰｒ2Ｏを用いて未精製物を粉砕してろ過し、所望の化合物を固体として与えた。例１−２の分析データ及び収率を表１に報告する。]
[0087] ]
[0088] 例３−１７．(Ｒ)-２-(アリール又はヘテロアリールスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オンの調製のための一般的な手順
(Ｒ)-(＋)-ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン（説明１０の化合物，５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）中での溶液に、アリール又はヘテロアリールスルホニルクロリド（０．３６ｍｍｏｌ，ＣＨ3ＣＮ１ｍｌ中）の溶液を０℃にて滴下しながら加えた。その溶液を室温にて２０時間攪拌した後、溶媒を除去し、残留物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させた。ｉＰｒ2Ｏを用いて未精製物を粉砕してろ過し、所望の化合物を固体として与えた。例３−１７の分析データ及び収率を表２に報告する。]
[0089] ]
[0090] 例１８−２１．(Ｓ)及び(Ｒ)２-(アリールカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オンの調製のための一般的な手順
(Ｓ)-(−)又は(Ｒ)-(＋)-ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン（それぞれ説明５又は１０の化合物，３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中での溶液に、塩化ベンゾイル（０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中での溶液を０℃にて滴下しながら加えた。その溶液を室温にて４時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水で処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させた。ｉＰｒ2Ｏを用いて未精製物を粉砕してろ過し、所望の化合物を固体として与えた。例１８−２１の分析データ及び収率を表３に報告する。]
[0091] ]
[0092] 例２２
(Ｓ)-(−)-２-(３-メチルイソキサゾール-５-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン
３-メチル-イソキサゾール-５-カルボン酸（１００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍｌ）中での溶液に、カルボニルジイミダゾール（１４０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間攪拌した後、(Ｓ)-(−)-ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン（説明５の化合物，１２１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（２ｍｌ）中での溶液を室温にて滴下しながら加えた。その溶液を２０時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨがそれぞれ９５／５）により精製し、題名の化合物をオイルとして与えた（１６０ｍｇ，収率８２％）。
[α]D25= -26.70 (c = 1, DCM).
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6, δ ppm): 6.75 (s, 1 H), 4.24 (br. s., 2 H), 3.85 - 3.99 (m, 1 H), 3.46 - 3.73 (m, 1 H), 2.71 - 3.03 (m, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.24 - 2.30 (m, 2 H), 2.07 - 2.24 (m, 1 H), 1.47 - 1.76 (m, 1 H).
MS (ESI Pos, 3.2KV, 25V, 350℃): 250.10 (MH+).]
[0093] 例２３
２-(２-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-オクタヒドロ-ピリド[１,２-ａ]ピラジン-６-オン
オクタヒドロ-ピリド[１,２-ａ]ピラジン-６-オン（説明１２の化合物，２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中での溶液に、ＴＥＡ（１．６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、２-フルオロ-ベンゼンスルホニルクロリド（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１ｍｌ）中での溶液とを０℃で加えた。室温で３時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水と酢酸エチル間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからそれぞれ９５／５／０．５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／３２％のＮＨ4ＯＨ）により精製し、題名の化合物を与えた（１８ｍｇ，収率４４％）。
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δ ppm): 7.87 (ddd, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 1 H), 7.32 (td, 1 H), 7.25 (ddd, 1 H), 4.77 (ddd, 1 H), 3.76 - 3.97 (m, 2 H), 3.42 - 3.61 (m, 1 H), 2.76 (td, 1 H), 2.57 (dddd, 1 H), 2.21 - 2.52 (m, 3 H), 1.96 - 2.13 (m, 1 H), 1.63 - 1.95 (m, 2 H), 1.37 - 1.53 (m, 1 H).
MS (ESI Pos, 3.2KV, 25V, 350℃): 313.05 (MH+).]
[0094] 例２４
２-ｐ-トリル-テトラヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン-１,６-ジオン
ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中でのテトラヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン-１,６-ジオン（説明１５の化合物，１５０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、ｐ-トリルヨージド（４２４ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１３４ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流させた。真空下で溶媒を除去し；酢酸エチルを用いてその残留物を粉砕し、不溶性物質をろ別した後、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨがそれぞれ９５／５）により精製し、淡褐色粉末として題名の化合物を与えた（７０ｍｇ，収率３０％）。
m.p.: 115℃-117℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δ ppm): 7.22 (m, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 4.17 (dt, 1 H), 3.82 - 3.93 (m, 1 H), 3.71 (dt, 1 H), 3.42 (ddd, 1 H), 2.45 - 2.61 (m, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.19 - 2.36 (m, 1 H).
MS (ESI Pos, 3.2KV, 25V, 350℃): 245.19 (MH+).]
[0095] 薬理学的な方法
疼痛閾値測定
全ての方法において、足圧試験（paw pressure test）又は無能力試験（incapacitance test）を用い、足の機械的感受性を決定した。]
[0096] 足圧試験は、Ｒａｎｄａｌｌ＆Ｓｅｌｉｔｔｏ装置を利用し、一定の速度（３２ｇ／ｓ）で増加する力を与える。ラットが足を引いたときの刺激を、治療前と治療後の異なる時間とで評価した。結果は、グラムで表現される機械的閾値の平均値を示す。動物に対して可能性のある損傷を避けるため、力を加えた最大値を２４０ｇに固定した。]
[0097] 無能力試験は、無能力試験機を利用しており、該無能力試験機は、試験動物の二本の後足の重量配分を測定することで、抗痛覚過敏効力の自動評価を与える。各肢によってもたらされる力（グラムで測定）を使用者の選択可能な期間に亘って平均化し、それ故に、その動物が片側から他方に重量を移す傾向を示し、従って、無能力の定量的な測定を提供する。]
[0098] １．化学療法誘発神経障害
末梢神経障害は、ビンクリスチン、パクリタキセル又はオキサリプラチンの大人雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０−２００ｇ，供給者Ｈａｒｌａｎ）に対する投与を繰り返すことで誘発される。]
[0099] それぞれ以下に示すプロトコールを用いた。
・ビンクリスチン：薬物を１５０μｇ／ｋｇの投与量で静注経路により注入した。蓄積投与量が７５０μｇ／ｋｇに達するまで、その処理を２日毎に５回行った。最後の注入から４日後に足圧試験を行った（Marchand F. et al. 2003, Brain Res. 980:117-120）。
・パクリタキセル：パクリタキセル（ＰＣＴ）神経障害は、１、３、５及び８日目に１日に１回の０．５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により誘発された。パクリタキセルの蓄積投与量は２ｍｇ／ｋｇであった。最後のパクリタキセルの注入から１４〜１８日後に薬理試験を行った（Polomano R.C. et al. 2001, Pain 94:293-304）。
・オキサリプラチン：連続して５日間腹腔内経路により２．４ｍｇ／ｋｇ注入し、続いて２日間停止した（１サイクル）。合計３サイクル行い、蓄積投与量は３６ｍｇ／ｋｇに達した（Cavaletti G. 2001, Eur. J. Cancer 37:2457-2463）。最後のオキサリプラチンの注入から４８時間後に試験を行った。]
[0100] ２．骨関節炎の疼痛
骨関節炎は、麻酔されたラット（大人の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット，１５０−２００ｇ，供給者Ｈａｒｌａｎ）の左膝関節中へのヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）２ｍｇ（体積２５μｌ）の単一投入により誘発された（Fernihough J. 2004, Pain 112:83-93）。この処理は、組織学的な行動レベルでヒトに観察されることを模倣して、関節の進行性変性及び痛覚過敏の発現を引き起こす。処理の７日後に薬理試験を行った。]
[0101] ３．抗ウイルス作用により誘発される神経障害
大人の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１５０−２００ｇ，供給者Ｈａｒｌａｎ）を、腹腔内経路によりヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬ｄｄＣ（２',３'-ジデオキシシチジン）又はｄ４Ｔ（２',３'-ジデヒドロ-３'-デオキシチミジン）２５ｍｇ／ｋｇの単一投与で処理した。それらの抗ＨＩＶ薬の投与は、機械的刺激に対する顕著な異痛応答を引き起こした。足圧閾値の最大の低下は、注入後５日から１０日の間で発現した。１０日目に試験を行った。]
[0102] ４．ストレプトゾトシン誘発痛覚過敏
げっ歯動物への膵臓毒ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）の投与は、おそらく糖尿病性神経障害を模倣することで、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏の両方を引き起こす。ラット（大人の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット，１５０−２００ｇ，供給者Ｈａｒｌａｎ）は、毒処理の足圧試験における機械的痛覚過敏を試験してから２１日後にＳＴＺ５０ｍｇ／ｋｇが腹腔内に注入された。]
[0103] ５．レシニフェラトキシン誘発痛覚過敏
上記ラットへのレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）、バニロイド受容体１型の超アゴニストの腹腔内投与は、一次求心性末端から神経伝達物質カプサイシンを急速に枯渇させる。この事象は、神経損傷の原因となり、ヒトの帯状疱疹後神経痛を模倣して、減少した熱感受性及び機械的痛覚過敏をもたらす。]
[0104] ラット（大人の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット，１５０−２００ｇ，供給者Ｈａｒｌａｎ）は、足圧試験における機械的痛覚過敏を試験してから３週間後にＲＴＸ２００μｇ／ｋｇが腹腔内に注入された。]
[0105] 結果
１．化学療法誘発神経障害
本発明の代表的な化合物のパクリタキセル誘発痛覚過敏に対する効果を表４に報告する。本発明の化合物は、足圧試験で測定した機械的痛覚過敏を著しく低減した。]
[0106] ]
[0107] ビンクリスチン及びオキサリプラチン誘発痛覚過敏モデルにおいて、本発明の化合物は、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の範囲で活性を示した。]
[0108] ２．骨関節炎の疼痛
本発明の代表的な化合物のＭＩＡ誘発痛覚過敏に対する効果を表５及び６に報告する。本発明の化合物は、足圧試験（表５）又は無能力試験（表６）で測定した機械的痛覚過敏を著しく低減した。]
[0109] ]
[0110] ]
実施例

[0111] 他の慢性痛モデルにおいて、本発明の化合物は、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の範囲で活性を示した。]

权利要求:

請求項1
慢性痛の治療で用いる化合物であって、一般式（Ｉ）（Ｉ）［式（Ｉ）中：Ｒ基は、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、アリール、又はＣＦ3であり；Ｙは、ＣＨ2又はＣ＝Ｏであり；Ｘは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ2又はＣ＝Ｎ−ＣＮであり；ｍは、０又は１であり；ｎは、０又は１であり；Ａは、複素環又は式（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、アミノＣ1-6アルキル、(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル、ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル、カルボキシ若しくはペルハロＣ1-6アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、ペルハロＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコシキ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、アミノＣ1-6アルキル、(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル若しくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキルであり；又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の中から選択される二つの隣接基が、メチレンジオキシ基若しくはエチレンジオキシ基を形成してもよい）で表される基である］で表される化合物。
請求項2
アルキル基がＣ1-4アルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項3
アリール基がＣ5-10アリール基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項4
前記複素環が、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される４個以下のヘテロ原子を備える飽和又は不飽和の複素単環又は複素縮合環であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項5
前記複素環が、２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項6
Ａ基において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち一つ又は二つの基が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メチル又はメトキシから選択され、Ａの残りの置換基が水素を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項7
ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ基がＨであり、ＹがＣＨ2であり、ＸがＣ＝Ｏ又はＳＯ2であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項8
(Ｓ)-(−)２-(２-フルオロフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｓ)-(−)２-(３-フルオロフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)２-(２-フルオロフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)２-(３-フルオロフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)-２-(３,４-ジフルオロフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)-２-(ｏ-トリルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)-２-(ｍ-トリルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)-２-(３-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)-２-(４-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-２-(６-オキソヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-２(１Ｈ)-イルスルホニル)ベンゾニトリル；(Ｒ)-３-(６-オキソヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-２(１Ｈ)-イルスルホニル)ベンゾニトリル；(Ｒ)-(＋)-４-(６-オキソヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-２(１Ｈ)-イルスルホニル)ベンゾニトリル；(Ｒ)-２-(２-メトキシフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-２-(３-メトキシフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-２-(ピリジン-３-イルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-２-(ピリジン-２-イルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｓ)-２-(２-フルオロベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｓ)-２-(３-フルオロベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-２-(２-フルオロベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-２-(３-フルオロベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｓ)-(−)-２-(３-メチルイソキサゾール-５-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；２-(２-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-オクタヒドロ-ピリド[１,２-ａ]ピラジン-６-オン；２-ｐ-トリル-テトラヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン-１,６-ジオン；２-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-オクタヒドロ-ピリド[１,２-ａ]ピラジン-６-オン；２-(２-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-３,３-ジメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[１,２-ｃ]イミダゾール-５-オン；３,３-ジメチル-２-ｐ-トリル-テトラヒドロ-ピロロ[１,２-ｃ]イミダゾール-１,５-ジオンから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項9
炎症又は神経障害による慢性痛の治療で用いることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
請求項10
前記慢性痛が、片頭痛、頭痛、神経損傷若しくは神経圧迫、糖尿病、ヘルペス、化学療法薬、抗菌薬若しくは抗ウイルス薬が原因する痛み、変形性関節症、幻肢、多発性硬化症若しくは他の炎症性自己免疫疾患、線維筋痛症、手根及び足根管症候群、又は複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）を患う患者に起こることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
請求項11
慢性痛治療用の薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
請求項12
式（Ｉ）（Ｉ）［式（Ｉ）中：Ｒ基は、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、アリール、又はＣＦ3であり；Ｙは、ＣＨ2又はＣ＝Ｏであり；Ｘは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ2又はＣ＝Ｎ−ＣＮであり；ｍは、０又は１であり；ｎは、０又は１であり；Ａは、複素環又は式（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、アミノＣ1-6アルキル、(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル、ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル、カルボキシ若しくはペルハロＣ1-6アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、ペルハロＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコシキ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、アミノＣ1-6アルキル、(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル若しくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキルであり；又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の中から選択される二つの隣接基が、メチレンジオキシ基若しくはエチレンジオキシ基を形成してもよい）で表される基であり、但し、（ｉ）同時にＹがＣＨ2であり、ＸがＣ＝Ｏ又はＳＯ2であり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が全て水素である場合、そのときのＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、又はＣＨ3ではなく；（ｉｉ）同時にＹがＣＨ2であり、ＸがＣ＝Ｏであり、ｍが１であり、ｎが０又は１であり、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５（又はＲ１、Ｒ２及びＲ５）が全て水素である場合、そのときのＲ２はＲ３と共に（又はＲ３はＲ４と共に）メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成せず；（ｉｉｉ）同時にＹがＣＨ2であり、ｍ及びｎの双方が１である場合、そのときの統合されたＡ−Ｘ基は、４-フルオロベンゼンスルホニル又は非置換ベンゾイルではない］で表される化合物。
請求項13
アルキル基がＣ1-4アルキル基であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
請求項14
アリール基がＣ5-10アリール基であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
請求項15
前記複素環が、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される４個以下のヘテロ原子を備える飽和又は不飽和の複素単環又は複素縮合環であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
請求項16
前記複素環が、２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジルであることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
請求項17
Ａ基において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち一つ又は二つの基が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メチル又はメトキシから選択され、Ａの残りの置換基が水素を表すことを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
請求項18
ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ基がＨであり、ＹがＣＨ2であり、ＸがＣ＝Ｏ又はＳＯ2であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
請求項19
(Ｓ)-(−)２-(２-フルオロフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｓ)-(−)２-(３-フルオロフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)２-(２-フルオロフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)２-(３-フルオロフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)-２-(３,４-ジフルオロフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)-２-(ｏ-トリルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)-２-(ｍ-トリルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)-２-(３-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-(＋)-２-(４-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-２-(６-オキソヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-２(１Ｈ)-イルスルホニル)ベンゾニトリル；(Ｒ)-３-(６-オキソヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-２(１Ｈ)-イルスルホニル)ベンゾニトリル；(Ｒ)-(＋)-４-(６-オキソヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-２(１Ｈ)-イルスルホニル)ベンゾニトリル；(Ｒ)-２-(２-メトキシフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-２-(３-メトキシフェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-２-(ピリジン-３-イルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-２-(ピリジン-２-イルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｓ)-２-(２-フルオロベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｓ)-２-(３-フルオロベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-２-(２-フルオロベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｒ)-２-(３-フルオロベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；(Ｓ)-(−)-２-(３-メチルイソキサゾール-５-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[１,２-ａ]ピラジン-６(７Ｈ)-オン；２-(２-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-オクタヒドロ-ピリド[１,２-ａ]ピラジン-６-オン；２-ｐ-トリル-テトラヒドロ-ピロロ[１,２-ａ]ピラジン-１,６-ジオン；２-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-オクタヒドロ-ピリド[１,２-ａ]ピラジン-６-オン；２-(２-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-３,３-ジメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[１,２-ｃ]イミダゾール-５-オン；３,３-ジメチル-２-ｐ-トリル-テトラヒドロ-ピロロ[１,２-ｃ]イミダゾール-１,５-ジオンから選択されることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
請求項20
治療で用いることを特徴とする請求項１２〜１９のいずれかに記載の化合物。
請求項21
薬剤的に容認できる添加剤の存在下で請求項１２〜１９のいずれかに記載の化合物を備える医薬組成物。
請求項22
更に、化学療法薬、抗菌薬、抗ウイルス薬及び鎮痛薬から選択される薬剤を備えることを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
請求項23
式（Ｉ）で表される請求項１２に記載の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）［式（ＩＩ）中、Ｒ、Ｙ、ｍ及びｎは請求項１２で定義したとおりである］で表される化合物をＡ−Ｘ部分［ここでＡ及びＸは請求項１２で定義したとおりである］を持つ化合物と反応させる工程を含むことを特徴とする方法。
請求項24
式（Ｉ）で表される化合物であって、ＸがＣ＝Ｏ又はＳＯ2である化合物を調製する請求項２３に記載の方法であって、前記式（ＩＩ）で表される化合物が、それぞれ式［式中、Ａは請求項１２と同義であり、Ｗはハロゲンである］で表される化合物と反応することを特徴とする方法。
請求項25
式（Ｉ）で表される化合物であって、ＸがＣ＝Ｎ−ＣＮである化合物を調製する請求項２３に記載の方法であって、前記式（ＩＩ）で表される化合物が、式［式中、Ａは請求項１２と同義であり、Ｑは線状又は枝分かれのＣ1-4アルキルである］で表される化合物と反応することを特徴とする方法。
請求項26
式（Ｉ）で表される化合物であって、Ｘが結合である化合物を調製する請求項２３に記載の方法であって、前記式（ＩＩ）で表される化合物が、式Ａ−Ｗ［式中、Ａは請求項１２と同義であり、Ｗはハロゲンである］で表される化合物と反応することを特徴とする方法。
請求項27
前記式（ＩＩ）で表される化合物から前記式（Ｉ）で表される化合物を調製する請求項２３〜２６のいずれかに記載の方法であって、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の両方において、ｎが０であり、ＹがＣＨ2であり、Ｒ及びｍが請求項１２で定義したとおりであり、前記式（ＩＩ）で表される化合物が、以下の反応スキーム：に従って調製されたことを特徴とする方法。